Randomizowane, badanie kliniczne fazy II prowadzone z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i kontrolowane placebo, ustalające dawkę oraz mające na celu ocenę skuteczności, bezpieczeństwa i określenie biomarkerów stosowania Tominersenu u pacjentów z prodromalną i wczesnoobjawową fazą choroby Huntingtona.

1. Dlaczego badanie kliniczne GENERATION HD2 jest potrzebne? 

Choroba Huntingtona (HD) to rzadka choroba dziedziczna (genetyczna), która ma wpływ na poruszanie się, myślenie i zachowanie chorego. Jest to choroba postępująca, co oznacza, że pogarsza się z czasem (zachodzi jej progresja). Obecnie nie ma metod zapobiegania, spowolnienia lub zatrzymania progresji tej choroby. Do bardzo wczesnych objawów choroby Huntingtona należą dyskretne zmiany w myśleniu, nastroju i zachowaniu (prodromalna postać choroby Huntingtona). HD zazwyczaj rozpoznaje się, gdy objawy uniemożliwiają choremu wykonywanie codziennych czynności. Gwałtowne, mimowolne ruchy ciała mogą utrudniać chodzenie i jedzenie (wczesna postać objawowa choroby Huntingtona). Przyczyną choroby Huntingtona jest zmiana (mutacja) w pojedynczym genie kodującym huntingtynę (HTT). U osób będących nosicielami tego genu wytwarzana jest toksyczna (zmutowana) wersja białka huntingtyny o nazwie mHTT. mHTT gromadzi się w mózgu, co z czasem powoduje uszkodzenie nerwów i wywołuje objawy choroby Huntingtona. 

We wcześniejszych badaniach klinicznych wykazano, że lek o nazwie tominersen obniża poziom toksycznego białka mHTT, blokując jego wytwarzanie. Istnieje nadzieja, że dzięki zredukowaniu ilości mHTT będzie można spowolnić lub zatrzymać progresję choroby Huntingtona. Tominersen jest lekiem eksperymentalnym, co oznacza, że organy ds. zdrowia nie dopuściły go jeszcze do stosowania w leczeniu choroby Huntingtona. Celem badania GENERATION HD2 jest porównanie korzystnych i niekorzystnych działań dwóch różnych dawek tominersenu z działaniami placebo, aby można było znaleźć dawkę, która może przynieść korzyści osobom z prodromalną (bardzo wczesne, dyskretne objawy choroby Huntingtona) lub wczesną postacią objawową choroby Huntingtona. 

2. Na czym polega badanie kliniczne GENERATION HD2? 

W tym badaniu klinicznym prowadzona jest rekrutacja osób ze schorzeniem o nazwie choroba Huntingtona (HD). Pacjenci mogą wziąć udział w badaniu, jeżeli mają prodromalną (bardzo wczesne, dyskretne objawy choroby Huntingtona) lub wczesną objawową postać choroby Huntingtona, a także jeśli mają kogoś, kto może wystąpić jako osoba towarzysząca uczestnikowi podczas badania. Pacjenci z chorobą Huntingtona biorący udział w tym badaniu klinicznym (uczestnicy badania) otrzymają badany lek tominersen LUB placebo co 4 miesiące przez co najmniej 16 miesięcy oraz będą kontynuować leczenie do momentu ukończenia przez wszystkich uczestników badania klinicznego 16-miesięcznego okresu leczenia. Badany lek będzie podawany w postaci wstrzyknięcia metodą nakłucia lędźwiowego. Zabieg ten wykonuje się poprzez wkłucie igły w dolną część pleców, pomiędzy dwiema kośćmi (kręgami) lędźwiowymi, w przestrzeń (tzw. przestrzeń podoponową), w której znajduje się płyn otaczający rdzeń kręgowy i mózg (płyn mózgowo-rdzeniowy). Następnie badany lek przepływa w płynie mózgowo-rdzeniowym do mózgu. Jest to powszechnie wykonywana procedura medyczna (nosi nazwę wstrzyknięcia dooponowego), która trwa około 15–20 minut. Wizyty u lekarza prowadzącego badanie będą odbywać się mniej więcej co 4 miesiące i podczas niektórych wizyt wymagana będzie obecność osoby towarzyszącej uczestnikowi badania. Te wizyty w ośrodku będą obejmować ocenę tego, jak uczestnik reaguje na leczenie, a także ocenę pod kątem ewentualnych działań niepożądanych (niechcianych efektów leku lub leczenia). W okresie pomiędzy wizytami w ośrodku lekarz prowadzący badanie będzie dzwonić do uczestnika z pytaniami na temat ogólnego stanu zdrowia, zmian stosowanych leków i ewentualnego pogorszenia samopoczucia. Uczestnicy i osoby towarzyszące uczestnikom zgłoszą się także na wizytę kontrolną do lekarza prowadzącego badanie 5 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leku. Łączny czas trwania udziału w badaniu wyniesie co najmniej 22 miesiące (obejmuje to czas na wykonanie wstępnych badań diagnostycznych w celu upewnienia się, że uczestnicy spełniają określone kryteria, co nosi nazwę badań przesiewowych, a także czas na wizytę kontrolną). Uczestnicy mogą w dowolnym momencie przerwać badane leczenie, a także zrezygnować z udziału w badaniu. Po ukończeniu przez wszystkich uczestników co najmniej 16 miesięcy leczenia tominersenem lub placebo badacze sprawdzą wyniki badania i zadecydują, czy uczestnicy powinni mieć możliwość otrzymania tominersenu w fazie kontynuacyjnej badania, czy też nie.

3. Jakie są główne punkty końcowe w badaniu klinicznym GENERATION HD2? 

Główne punkty końcowe badania klinicznego (główne wyniki mierzone w badaniu, które pozwolą ustalić, czy lek zadziałał), to: 

● liczba i nasilenie ewentualnych działań niepożądanych; 

● zmiany w wynikach badań laboratoryjnych płynu mózgowo-rdzeniowego, w tym zmiany ilości białka mHTT; 

● zmiany w wynikach badania mózgu metodą rezonansu magnetycznego (RM); 

● zmiany funkcjonowania (na przykład zmiany zdolności do poruszania się, myślenia i wykonywania codziennych czynności). 

Pozostałe punkty końcowe tego badania klinicznego obejmują zmiany ilości wskaźnika uszkodzenia nerwów w płynie

4. Kto może wziąć udział w tym badaniu klinicznym? 

Do udziału w tym badaniu mogą kwalifikować się osoby, które spełnią określone kryteria, takie jak: 

● wiek 25 do 50 lat (na początku badania); 

● wskaźnik CAP (obliczony na podstawie wieku i liczby powtórzeń zmutowanej części genu HD, znanej jako liczba CAG) wynoszący od 400 do 500; 

● rozpoznanie wczesnej postaci objawowej choroby Huntingtona lub nosicielstwo nieprawidłowego genu huntingtyny i pojawianie się bardzo wczesnych, dyskretnych objawów choroby Huntingtona (prodromalna postać choroby Huntingtona); można to stwierdzić dopiero podczas szczegółowego badania przeprowadzonego przez lekarza; 

● pacjent toleruje oddawanie krwi, nakłucie lędźwiowe i badania RM; 

● pacjent ma kogoś, kto może wystąpić jako osoba towarzysząca uczestnikowi podczas badania. 

Pacjenci mogą nie kwalifikować się do udziału w tym badaniu, jeżeli: 

● obecnie stosują lub stosowali w przeszłości pewne leki, w tym leki w ramach terapii choroby Huntingtona, które mogą wpływać na poziom HTT; 

● przeszli w przeszłości terapię genową, przeszczepienie komórek lub operację mózgu; 

● cierpią na pewne inne zaburzenia, w tym nagromadzenie płynu w mózgu (wodogłowie), przewlekłe migreny, pewne problemy dotyczące zdrowia psychicznego lub niektóre zakażenia, a także jeżeli są w ciąży lub karmią piersią bądź planują zajście w ciążę w trakcie badania klinicznego lub wkrótce po jego zakończeniu. 

5. Jakie leczenie będą otrzymywać uczestnicy tego badania klinicznego? 

Pacjenci włączeni do tego badania klinicznego zostaną losowo przydzieleni (randomizowani) do jednej z trzech grup i otrzymają poniższe leczenie: 

● grupa 1: 60 mg tominersenu podawane we wstrzyknięciu podczas zabiegu nakłucia lędźwiowego (wstrzyknięcie dooponowe) co 4 miesiące przez 16 miesięcy LUB 

● grupa 2: 100 mg tominersenu podawane we wstrzyknięciu dooponowym co 4 miesiące przez 16 miesięcy LUB 

● grupa 3: identyczna ilość placebo, podawana we wstrzyknięciu dooponowym co 4 miesiące przez 16 miesięcy. 

Prawdopodobieństwo przydzielenia do każdej z grup jest takie samo. W tym badaniu w grupie kontrolnej stosuje się placebo. Oznacza to, że jedna z grup otrzyma preparat bez substancji czynnych (tak zwane placebo). Placebo wygląda tak samo jak lek oceniany w badaniu, ale nie zawiera żadnego leku. Porównanie wyników uzyskanych w różnych grupach pomaga badaczom określić, czy zaobserwowane u uczestników zmiany są wynikiem działania leku czy też są przypadkowe. To badanie jest prowadzone z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, co oznacza, że ani uczestnik, ani lekarz prowadzący badanie nie może wybrać ani poznać grupy leczenia, do której uczestnik został przydzielony. Ta informacja jest udostępniania dopiero po zakończeniu badania. Takie podejście pomaga uniknąć stronniczości. Gdyby jednak bezpieczeństwo uczestnika było zagrożone, lekarz prowadzący badanie kliniczne może się dowiedzieć, w której jest on grupie. Jeśli zostanie rozpoczęta faza kontynuacyjna badania, będzie ona prowadzona metodą otwartej próby, co oznacza, że każda osoba zaangażowana w badanie, w tym jego uczestnik i lekarz prowadzący badanie, będzie wiedzieć, że uczestnik przyjmuje tominersen. Lek będzie podawany w dawce skutecznej, która spowodowała ograniczone działania niepożądane w fazie zaślepionej (tominersen lub placebo) tego badania. 

6. Czy udział w tym badaniu klinicznym wiąże się z jakimiś zagrożeniami lub korzyściami? 

Bezpieczeństwo lub efektywność tego eksperymentalnego leczenia mogą nie być w pełni znane w czasie badania. Większość badań klinicznych wiąże się z pewnymi zagrożeniami dla uczestnika. Mogą one jednak nie być większe niż ryzyko związane z rutynową opieką medyczną lub z naturalnym przebiegiem danej choroby. Osoby, które będą chciały wziąć udział w badaniu, zostaną poinformowane o zagrożeniach i korzyściach związanych z tym udziałem, a także o wszelkich dodatkowych procedurach/zabiegach, badaniach diagnostycznych lub ocenach, które będą wymagane w tym badaniu. Wszystkie te kwestie zostaną opisane w dokumencie świadomej zgody (jest to dokument zawierający informacje, które są niezbędne do podjęcia decyzji o udziale w badaniu klinicznym). 

Zagrożenia związane z lekiem stosowanym w badaniu klinicznym

U uczestników badania mogą wystąpić działania niepożądane wywołane przez lek stosowany w tym badaniu klinicznym. Działania niepożądane mogą mieć nasilenie od łagodnego do ciężkiego, a nawet mogą zagrażać życiu, i różnią się u poszczególnych osób. W trakcie badania klinicznego uczestnicy będą ściśle monitorowani i poddawani regularnym ocenom bezpieczeństwa. Osoby rozważające udział w tym badaniu zostaną poinformowane o znanych działaniach niepożądanych tominersenu, a także o jego potencjalnych działaniach niepożądanych określonych na podstawie badań u ludzi, badań laboratoryjnych lub informacji na temat podobnych leków. Zostaną także poinformowane o wszystkich znanych działaniach niepożądanych związanych ze wstrzyknięciem dooponowym. 

Potencjalne korzyści związane z badaniem klinicznym

Stan zdrowia uczestników może, choć nie musi, ulec poprawie wskutek udziału w tym badaniu klinicznym. Zgromadzone informacje mogą jednak pomóc innym osobom z podobnymi chorobami w przyszłości.