A clinical trial to look at how safe RO7204239 plus risdiplam is and how well this drug combination works to improve muscle function in people with spinal muscular atrophy

1. Dlaczego badanie kliniczne MANATEE jest potrzebne?

Działanie risdiplamu polega na tym, że pomaga organizmowi w produkcji większej ilości białka przeżycia neuronów ruchowych w całym organizmie. Oznacza to, że zostaje utracona mniejsza liczba neuronów ruchowych (które przewodzą impulsy od nerwów do mięśni, powodując ruch), co może poprawić sprawność funkcjonowania mięśni u osób z rdzeniowym zanikiem mięśni (zwanym także SMA). Działanie RO7204239 polega na obniżeniu w organizmie ilości białka zwanego miostatyną; miostatyna może powodować zmniejszenie wzrostu i rozwoju mięśni. Leczenie za pomocą RO7204239 z risdiplamem może wywierać skojarzone działanie poprawiające sprawność mięśniową u osób z SMA. Celem tego badania klinicznego jest porównanie korzystnych i niekorzystnych skutków stosowania RO7204239 w połączeniu z risdiplamem względem placebo (leku niezawierającego substancji czynnych) w połączeniu z risdiplamem u osób z SMA.

2. Na czym polega badanie kliniczne MANATEE?

Do tego badania klinicznego są włączane osoby w wieku 2–25 lat z SMA. Badanie jest podzielone na dwie części.

Część 1 będzie oceniać bezpieczeństwo RO7204239 w połączeniu z risdiplamem. Jej celem jest ustalenie dawki RO7204239, która może przynieść korzyści osobom z SMA. W części 2 zostanie zastosowana dawka RO7204239 określona w części 1 i zostanie ocenione, na ile skutecznie działa ten lek w skojarzeniu z risdiplamem oraz na ile bezpieczne jest stosowanie tego leczenia skojarzonego u większej liczby osób z SMA. Pan/Pani lub Pana/Pani dziecko zostanie włączone tylko do jednej części tego badania klinicznego.

Osoby, które wezmą udział w tym badaniu klinicznym (uczestnicy), będą otrzymywać zatwierdzoną dawkę risdiplamu raz na dobę przez cały okres prowadzenia badania. Uczestnicy w części 1, którzy nie byli wcześniej leczeni risdiplamem przez co najmniej 8 następujących po sobie tygodni przed przystąpieniem do tego badania, a także wszyscy uczestnicy w części 2 będą otrzymywać tylko risdiplam przez co najmniej 8 tygodni. Następnie leczenie skojarzone będzie realizowane w następujący sposób: 

Część 1: RO7204239 lub placebo co 4 tygodnie przez 6 miesięcy. Następnie uczestnicy, którzy otrzymywali placebo i risdiplam, zmienią leki – wszyscy będą otrzymywać RO7204239 i risdiplam przez kolejne 18 miesięcy.

Część 2: RO7204239 lub placebo co 4 tygodnie przez 18 miesięcy. 

Uczestnicy mogą kontynuować leczenie z zastosowaniem RO7204239 i risdiplamu w ramach prowadzonej metodą otwartej próby fazy przedłużenia przez badania maksymalnie 2 kolejne lata. Uczestnicy będą poddawani obserwacji w ośrodku przez co najmniej 6 godzin po podaniu dwóch pierwszych zastrzyków RO7204239 i przez 2 godziny po pozostałych zastrzykach. Przez cały okres badania uczestnicy będą regularnie zgłaszać się na wizyty u lekarza prowadzącego badanie. Te wizyty w szpitalu będą obejmować ocenę tego, jak uczestnik odpowiada na leczenie, a także ocenę pod kątem ewentualnych działań niepożądanych. Łączny czas udziału w badaniu wyniesie około 4 lat, co obejmuje również fazę przedłużenia badania. Uczestnicy mogą w dowolnym momencie przerwać badane leczenie, a także zrezygnować z udziału w badaniu. Po przerwaniu leczenia uczestnicy odbędą wizyty kontrolne u lekarza prowadzącego badanie 3 miesiące i 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.

3. Jakie są główne punkty końcowe w badaniu klinicznym MANATEE?

Główne punkty końcowe badania klinicznego (główne wyniki mierzone w badaniu, które pozwolą ustalić, czy lek zadziałał), to:

Część 1

• Liczba i nasilenie ewentualnych działań niepożądanych
• Jak organizm przetwarza RO7204239 i risdiplam
• Jak RO7204239 wpływa na układ odpornościowy i jakie są ewentualne chemiczne skutki działania RO7204239 w organizmie 
• Wszelkie zmiany wielkości mięśni uczestnika

Część 2

• Na ile skuteczny jest RO7204239, w oparciu o zmianę zakresu zdolności fizycznych i siły uczestnika

Pozostałe punkty końcowe dotyczące części 2 to: 

• Liczba i nasilenie ewentualnych działań niepożądanych
  
• Jak organizm przetwarza RO7204239 i risdiplam
  
• Jak RO7204239 wpływa na układ odpornościowy
  
• Wszelkie zmiany wielkości mięśni uczestnika
  

4. Kto może wziąć udział w tym badaniu klinicznym?

Do udziału w tym badaniu mogą kwalifikować się osoby, które:

• mają SMA potwierdzony badaniem genetycznym
  
• są w wieku 2–10 lat (część 1) lub 2–25 lat (część 2)
  
• mogą chodzić/biegać (części 1 i 2) LUB siedzieć bez pomocy oraz podnieść kubek z napojem do ust (tylko część 1)
  

Pacjenci mogą nie kwalifikować się do udziału w tym badaniu, jeżeli w trakcie badania nie będą mogli poddać się wymaganym badaniom obrazowym lub jeśli byli leczeni pewnymi innymi lekami.

5. Jaki lek eksperymentalny będą otrzymywać uczestnicy tego badania klinicznego? 

Każda część badania obejmuje dwie fazy. Pierwsza faza jest prowadzona z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, co oznacza, że ani uczestnik, ani lekarz prowadzący badanie nie może wybrać ani poznać grupy leczenia, do której uczestnik został przydzielony. Ta informacja jest udostępniania dopiero po zakończeniu fazy. Pomaga to uniknąć stronniczości i oczekiwań dotyczących przebiegu badania. Gdyby jednak bezpieczeństwo uczestnika było zagrożone, lekarz prowadzący badanie kliniczne może się dowiedzieć, w której jest on grupie. Faza prowadzona z zastosowaniem podwójnie ślepej próby jest kontrolowana za pomocą placebo. Oznacza to, że jedna z grup otrzyma preparat niezawierający substancji czynnych (tak zwane placebo). Placebo wygląda tak samo jak lek oceniany w badaniu, ale nie zawiera żadnego leku. Porównanie wyników uzyskanych w różnych grupach pomaga badaczom określić, czy zaobserwowane u uczestników zmiany są wynikiem działania leku czy też są przypadkowe. 

W prowadzonej z zastosowaniem podwójnie ślepej próby fazie każdej z części badania wszyscy zostaną losowo podzieleni na 2 grupy (podobnie jak przy rzucie monetą) i będą otrzymywać RO7204239 LUB placebo w postaci zastrzyku podskórnego raz na 4 tygodnie, a także risdiplam w płynie do połykania w domu raz na dobę. Uczestnicy będą mieć szansę 2 do 3 (część 1) lub 1 do 2 (część 2) otrzymania RO7204239 oraz szansę 1 do 3 (część 1) lub 1 do 2 (część 2) otrzymania placebo. Faza z zastosowaniem podwójnie ślepej próby potrwa 6 miesięcy dla uczestników w części 1 i 18 miesięcy dla osób w części 2. 

Druga faza w każdej części będzie prowadzona metodą otwartej próby, co oznacza, że każda osoba zaangażowana w badanie, w tym uczestnik i lekarz prowadzący badanie, będzie wiedzieć, jakie badane leczenie jest stosowane u uczestnika – w fazie otwartej wszyscy otrzymają RO7204239 z risdiplamem. 

6. Czy udział w tym badaniu klinicznym wiąże się z jakimiś zagrożeniami lub korzyściami?

Bezpieczeństwo lub skuteczność tego eksperymentalnego leczenia bądź eksperymentalnego zastosowania leku mogą nie być w pełni znane w czasie badania. Większość badań klinicznych wiąże się z pewnymi zagrożeniami dla uczestnika. Mogą one jednak nie być większe niż ryzyko związane z rutynową opieką medyczną lub z naturalnym przebiegiem danej choroby. Osoby, które będą chciały wziąć udział w badaniu, zostaną poinformowane o zagrożeniach i korzyściach związanych z tym udziałem, a także o wszelkich dodatkowych procedurach/zabiegach, badaniach diagnostycznych lub ocenach, które będą wymagane w tym badaniu. Wszystkie te kwestie zostaną opisane w dokumencie świadomej zgody (jest to dokument zawierający informacje, które są niezbędne do podjęcia decyzji o udziale w badaniu klinicznym). 

Zagrożenia związane z lekami stosowanymi w badaniu klinicznym 

U uczestników badania mogą wystąpić działania niepożądane (są to niechciane działania leku lub leczenia) wywołane przez leki stosowane w tym badaniu klinicznym. Działania niepożądane mogą mieć nasilenie od łagodnego do ciężkiego, a nawet mogą zagrażać życiu, i różnią się u poszczególnych osób. W trakcie badania klinicznego uczestnicy będą ściśle monitorowani i poddawani regularnym ocenom bezpieczeństwa.

RO7204239 nie został dotychczas zbadany u osób z SMA. Z tego względu wszystkie możliwe działania niepożądane tego leku mogą nie być jeszcze znane. Uczestnicy badania zostaną poinformowani o możliwych działaniach niepożądanych na podstawie badań laboratoryjnych lub informacji na temat podobnych leków. Uczestnicy badania zostaną poinformowani o znanych działaniach niepożądanych risdiplamu (podawanego w postaci płynu do połknięcia), a także o potencjalnych działaniach niepożądanych określonych na podstawie badań u ludzi, badań laboratoryjnych lub informacji na temat podobnych leków. RO7204239 i placebo będą podawane w postaci zastrzyku podskórnego; uczestnicy zostaną poinformowani o wszystkich znanych działaniach niepożądanych wstrzyknięć podskórnych.

Potencjalne korzyści związane z badaniem klinicznym

Stan zdrowia uczestników może, choć nie musi, ulec poprawie wskutek udziału w tym badaniu klinicznym. Zgromadzone informacje mogą jednak pomóc innym osobom z podobnymi chorobami w przyszłości.