A clinical trial to look at how alectinib and entrectinib each work to reduce certain signs of cancer compared with durvalumab in people with advanced non-small cell lung cancer with specific abnormal genes, and how safe alectinib and entrectinib are

Kryteria włączenia dla wszystkich kohort:

• Masa ciała wynosząca co najmniej 30 kg w ocenie przesiewowej 

• Gotowość i zdolność pacjenta do korzystania z urządzeń elektronicznych lub aplikacji, które służą do gromadzenia danych zgłaszanych przez pacjenta (PRO)

• Pozytonowa tomografia emisyjna całego ciała sprzężona z badaniem tomografii komputerowej (PET-CT) (od podstawy czaszki do połowy uda) w celu ustalenia stopnia zaawansowania nowotworu, wykonywana przed pierwszą dawką cCRT lub sCRT i w ciągu 42 dni od podania pierwszej dawki cCRT lub sCRT

• Miejscowo zaawansowany, nieresekcyjny NDRP potwierdzony histologicznie lub cytologicznie, w III stopniu zaawansowania, o histologii płaskonabłonkowej lub niepłaskonabłonkowej

• Co najmniej dwa wcześniejsze cykle chemioterapii opartej na związkach platyny, podawanej jednoczasowo z radioterapią (cCRT) lub co najmniej dwa wcześniejsze cykle chemioterapii opartej na związkach platyny przed radioterapią (sCRT)

• Komponent RT w schemacie cCRT lub sCRT musi obejmować łączną dawkę promieniowania wynoszącą 60 (+/- 10%) Gy (54 Gy do 66 Gy), podawaną techniką o modulowanej intensywności napromieniania (opcja preferowana) lub techniką konformalną trójwymiarową (3D)

• Brak progresji choroby podczas lub po cCRT lub sCRT opartej na związkach platyny

• Przewidywany dalszy czas przeżycia  >/= 12 tygodni

• Potwierdzona dostępność reprezentatywnej próbki guza utrwalonej w formalinie i zatopionej w parafinie (FFPE)

• Udokumentowany status PD-L1 guza (stopień wybarwienia komórek guza  < 1% vs. >/= 1% vs. nieznany) określony: centralnie za pomocą testu immunohistochemicznego (IHC) SP263 na potwierdzonej dostępnej próbce guza FFPE; lokalnie, za pomocą oznaczeń SP263 (opcja preferowana) lub oznaczeń ICH 22C3

• Stan sprawności 0, 1 lub 2 według klasyfikacji ECOG

• Odpowiednia funkcja hematologiczna i czynnościowa kluczowych narządów

• W przypadku kobiet, które mogą zajść w ciążę: zgoda na zachowanie abstynencji seksualnej (nieodbywanie heteroseksualnych stosunków płciowych) lub stosowanie antykoncepcji oraz zgoda na nieoddawanie komórek jajowych, zgodnie z protokołem badania

• W przypadku mężczyzn: zgoda na pozostanie w abstynencji seksualnej (nieodbywanie heteroseksualnych stosunków płciowych) lub stosowanie metod antykoncepcji oraz zgoda na nieoddawanie nasienia, zgodnie z protokołem badania

Kryteria włączenia specyficzne dla kohorty A1:

• Udokumentowany dodatni status fuzji ALK na podstawie kwalifikowanego wyniku, pochodzacego z: scentralizowanych, multipleksowych oznaczeń molekularnych tkanki guza w wyznaczonym przez Sponsora laboratorium centralnym w ramach badania BX43361 lub dostępnych wyniki uprzednio zatwierdzonego przez Sponsora, lokalnego, odpowiednio zwalidowanego oznaczenia fuzji ALK z wykorzystaniem tkanki guza, przeprowadzonego w laboratorium z certyfikacją Clinical Laboratory Improvement Amendmentslub równoważną. 

Kryteria wyłączenia dla wszystkich kohort:

• Wcześniejszy NDRP w wywiadzie i/lub jakiekolwiek wcześniejsze leczenie NDRP w wywiadzie (u pacjenta musi występować nowo zdiagnozowany nieresekcyjny NDRP w III stopniu zaawansowania) 

• Objawy wskazujące na chorobę w IV stadium zawansowania, w szczególności: wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, przerzuty do mózgu, krwawienie śródczaszkowe lub krwawienie do rdzenia kręgowego w wywiadzie, przerzuty do kości, przerzuty odległe

• Pacjenci z płynem w jamie opłucnej muszą spełnić następujące kryteria, aby wykluczyć zajęcie przez nowotwór złośliwy (nowotwór T4): jeżeli płyn opłucnowy jest widoczny zarówno w TK, jak i w RTG klatki piersiowej, wymagana jest pleurocenteza, aby potwierdzić ujemny wynik cytologii płynu opłucnowego; pacjenci z wysiękowym płynem w jamie opłucnej są wyłączeni z badania bez względu na wynik cytologii; do badania kwalifikują się pacjenci z minimalną ilością płynu w jamie opłucnej (tj. niewidocznym w badaniu RTG klatki piersiowej), która jest zbyt mała, by wykonać drenaż

• NDRP, o którym wiadomo, że występuje w nim rozpoznana lub prawdopodobna sprawcza mutacja onkogenna (driver mutation) w genie EGFR, zidentyfikowana w oznaczeniach lokalnych lub w laboratorium centralnym wybranym przez Sponsora

• Choroba wątroby, która objawia się jako dowolne z następujących: zaburzenia funkcji wydzielniczej (np. hiperbilirubinemia), funkcji syntezy lub inne schorzenia związane z upośledzeniem czynności wątroby, takie jak koagulopatia, encefalopatia wątrobowa, hipoalbuminemia, wodobrzusze i krwawienie z żylaków przełyku lub aktywne wirusowe zapalenie wątroby, aktywne autoimmunologiczne zapalenie wątroby, alkoholowe zapalenie wątroby lub inne rodzaje ostrego zapalenia wątroby

• Dodatni wynik badania na obecność antygenu powierzchniowego wzw B (HBsAg) w ocenie przesiewowej

• Do badania nie kwalifikują się pacjenci, u których uzyskano dodatni wynik oznaczenia przeciwciał (Ab) przeciwko wzw C (HCV), z następującym wyjątkiem: do badania kwalifikują się pacjenci z dodatnim statusem przeciwciał przeciwko HCV, którzy uzyskali ujemny wynik oznaczenia RNA HCV po wcześniejszym leczeniu lub naturalnym ustąpieniu zakażenia

• Do badania nie kwalifikują się pacjenci z zakażeniem HIV, jeśli choroba nie jest dobrze kontrolowana, zgodnie z definicją zawartą w protokole

• Rozpoznana aktywna postać gruźlicy

• Idiopatyczne włóknienie płuc, organizujące się zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowe zapalenie płuc lub idiopatyczne zapalenie płuc w wywiadzie lub objawy aktywnego zapalenia płuc potwierdzone w przesiewowej TK klatki piersiowej

• Zapalenie płuc stopnia ≥2 po wcześniejszej cCRT lub sCRT

• Toksyczność stopnia > 2 utrzymująca się od wcześniejszej cCRT lub sCRT

• Zaburzenie układu pokarmowego, które może wpływać na wchłanianie leków doustnych, np. zespół złego wchłaniania lub przebyta rozległa resekcja jelita

• Inne choroby, zaburzenia metaboliczne, wyniki badania przedmiotowego lub badań laboratoryjnych, które stanowią przeciwwskazanie do zastosowania badanego leku lub mogą wpłynąć na interpretacje wyników, bądź narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem

• Aktywna lub przebyta choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, m.in.: miastenia, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy (SLE), reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół antyfosfolipidowy, zespół Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillaina-Barrégo lub stwardnienie rozsiane, z następującymi wyjątkami: do badania mogą kwalifikować się pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie, przyjmujący hormon tarczycy w terapii zastępczej; do badania mogą kwalifikować się pacjenci z wyrównaną cukrzycą typu I, stosujący stały schemat insulinoterapii

• Nowotwór złośliwy inny niż NDRP w wywiadzie w okresie 5 lat przed oceną przesiewową, z wyłączeniem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. wskaźnik 5-letniego OS > 90%), np. właściwie leczony rak szyjki macicy in situ, nowotwory skóry niebędące czerniakiem, zlokalizowany rak prostaty, nowotwór przewodowy piersi in situ lub rak macicy w I stopniu zaawansowania)

• Dowolna jednoczasowa chemioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna lub terapia hormonalna z powodu nowotworu

• Poważny zabieg chirurgiczny w okresie 4 tygodni poprzedzających rozpoczęcie badanego leczenia lub planowany poważny zabieg chirurgiczny w trakcie badania

• Stosowanie układowych leków immunostymulujących (m.in. interferonu i interleukiny-2) w okresie 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku w fazie eliminacji (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem badanego leczenia

• Przyjęcie żywej szczepionki atenuowanej w okresie 4 tygodni poprzedzających rozpoczęcie badanego leczenia lub przewidywana konieczność przyjęcia takiej szczepionki w okresie badanego leczenia lub w ciągu 5 miesięcy po podaniu końcowej dawki badanego leczenia

• Przyjmowanie leczenia eksperymentalnego w okresie 28 dni poprzedzających rozpoczęcie badanego leczenia

• Stosowanie układowych leków immunosupresyjnych (m.in. kortykosterydów, cyklofosfamidu, azatiopryny, metotreksatu, talidomidu i leków skierowanych przeciwko czynnikowi martwicy nowotworów [anty-TNF-alfa]) w okresie 2 tygodni poprzedzających rozpoczęcie badanego leczenia lub przewidywana konieczność stosowania układowych leków immunosupresyjnych w trakcie badanego leczenia, z wyjątkami opisanymi w protokole

• Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub stosowanie terapii blokujących immunologiczne punkty kontrolne, w tym przeciwciała terapeutyczne anty-CTLA-4, anty-TIGIT, anty-PD-1 i anty-PD-L1

• Przebyte allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych lub przeszczepienie narządu

• Równoczesny udział w innym badaniu klinicznym, chyba że jest to kliniczne badanie obserwacyjne (nieinterwencyjne) lub okres obserwacji w badaniu interwencyjnym

• Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócać ocenę badanego leku lub interpretację danych dotyczących bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania

• Dowolne wcześniejsze zdarzenie niepożądane na tle immunologicznym o nasileniu co najmniej 3 stopnia lub utrzymujące się zdarzenie niepożądane na tle immunologicznym o nasileniu co najmniej 1 stopnia, które wystąpiło podczas wcześniejszej immunoterapii innej niż blokada immunologicznych punktów kontrolnych

Kryteria wyłączenia specyficzne dla kohorty A1:

• Obecność klinicznie objawowej śródmiąższowej choroby płuc lub śródmiąższowego zapalenia płuc, w tym popromiennego zapalenia płuc (tj. wpływających na codzienne czynności lub wymagających interwencji terapeutycznej)

• NDRP, o którym wiadomo, że występuje w nim co najmniej jedna z następujących mutacji punktowych ALK, zidentyfikowanych w oznaczeniach lokalnych lub w laboratorium centralnym wybranym przez Sponsora: I1171X (gdzie X to dowolny inny aminokwas), V1180L, G1202R

• Bradykardia objawowa

• Poważna choroba układu krążenia (m.in. niewydolność serca klasy II lub wyższej według kryteriów NYHA, zawał mięśnia sercowego lub zdarzenie naczyniowo-mózgowe) w okresie 3 miesięcy przed rozpoczęciem badanego leczenia, nieustabilizowana arytmia lub nieustabilizowana dławica piersiowa; pacjenci z rozpoznaną chorobą wieńcową, zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów lub wartością frakcji wyrzutowej lewej komory LVEF < 50% muszą przyjmować leczenie według stałego schematu, zoptymalizowanego w ocenie lekarza prowadzącego i, w razie potrzeby, po konsultacji z kardiologiem

• Ciężkie zakażenie w okresie 4 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia, m.in. hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc

• Przyjmowanie doustnych lub dożylnych antybiotyków w celach terapeutycznych w ciągu 2 tygodni poprzedzających rozpoczęcie badanego leczenia

• Wcześniejsze stosowanie inhibitorów ALK

• Nadwrażliwość na alektynib, durwalumab lub którąkolwiek z ich substancji pomocniczych w wywiadzie

• Niezdolność do połykania badanego leku podawanego doustnie

• Rozpoznana dziedziczna nietolerancja galaktozy, wrodzony niedobór laktazy lub nieprawidłowe wchłanianie glukozy i galaktozy

• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub planujące ciążę w okresie badania lub 90 dni po przyjęciu końcowej dawki alektynibu lub durwalumabu